Mercè Botinas, Jenny Campos-Salinas y Daniel Marques Taveira
Noviembre 2025
El estudio “VEGFA sex-specific signature is associated to long COVID symptom persistence”, liderado por Farré y colaboradores, 2025 en el marco de la cohorte catalana COVICAT, intenta comprender la biología del COVID persistente desde una perspectiva diferencial por sexo anatómico. A través de un análisis proteómico de alta resolución y un diseño longitudinal, el trabajo aporta evidencias que sitúan a la disfunción endotelial y, en particular, a la sobreexpresión del factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGFA) como un eje central en la persistencia de síntomas tras la infección por SARS-CoV-2.
El estudio se basó en una cohorte poblacional de adultos de mediana edad residentes en Cataluña con diagnóstico confirmado de COVID-19 y seguimiento durante tres años. Las personas participantes se clasificaron en tres grupos: quienes mantenían síntomas persistentes (active long COVID), quienes habían presentado síntomas prolongados pero se habían recuperado (recovered long COVID) y quienes no habían desarrollado síntomas prolongados (never long COVID). Esta estratificación permitió analizar de forma comparativa la evolución proteómica a lo largo del tiempo y detectar patrones asociados a la cronicidad de la enfermedad.
Para el análisis proteómico se empleó la tecnología Olink Explore 384, capaz de cuantificar simultáneamente más de un millar de proteínas relacionadas con inflamación, metabolismo, angiogénesis y función inmunovascular. Los datos se ajustaron por edad, sexo y año de seguimiento, y se complementaron con una cohorte independiente de validación integrada por mujeres clasificadas como pre o posmenopáusicas. Este subanálisis exploró la posible influencia del perfil hormonal femenino sobre la respuesta vascular post-COVID.
Los resultados mostraron que entre las proteínas alteradas, VEGFA destacó como la más diferencialmente expresada, manteniéndose elevada de forma consistente en las personas con síntomas prolongados, tanto en la fase activa como en las que habían tenido COVID persistente en el pasado. En el análisis de redes de interacción proteína-proteína, VEGFA ocupó una posición de alta centralidad, lo que la sitúa como nodo biológico clave en los mecanismos de reparación vascular, permeabilidad y respuesta inflamatoria crónica observados en la convalecencia post-viral.
El hallazgo más llamativo fue la interacción con el sexo anatómico. En los hombres, la expresión de VEGFA tendió a normalizarse o incluso a disminuir tras la infección, mientras que en las mujeres se observó un incremento sostenido, estadísticamente significativo, que persistía en el tiempo. Este comportamiento opuesto sugiere la existencia de mecanismos diferenciales de recuperación endotelial entre hombres y mujeres, posiblemente mediados por la interacción entre el sistema hormonal y los procesos de reparación vascular.
No se determinaron niveles séricos de estrógenos, FSH, LH o progesterona, lo que impide establecer una relación causal entre la sobreexpresión de VEGFA y una eventual disminución hormonal. En consecuencia, los resultados deben interpretarse como diferencias sexo-específicas observadas en la expresión proteica, y no como una demostración de un mecanismo hormonal directo. Aun así, el patrón detectado refuerza la hipótesis de que la disfunción endotelial constituye un componente persistente del síndrome post-COVID, y que las mujeres podrían presentar una susceptibilidad particular a mantener activadas rutas angiogénicas e inflamatorias más allá de la fase aguda. VEGFA emerge así como un biomarcador vascular candidato para caracterizar y monitorizar el COVID persistente, con un potencial clínico que podría extenderse a la identificación temprana de subgrupos de riesgo o a la evaluación de terapias dirigidas a la reparación endotelial.
Entre las limitaciones reconocidas figuran el tamaño muestral reducido en la fase de validación, la ausencia de mediciones hormonales directas, y la dependencia exclusiva de una plataforma tecnológica para la cuantificación proteica, lo que restringe la reproducibilidad. Además, la cohorte se circunscribe a una región geográfica y a un rango etario específico, por lo que las conclusiones podrían no ser extrapolables a poblaciones más jóvenes o mayores.
Pese a estas limitaciones, el estudio de Farré y colaboradores representa un avance significativo en la comprensión del COVID persistente como una entidad vascular e inflamatoria de base. Propone una nueva mirada que integra la biología del sexo en la interpretación de la respuesta post-viral y destaca la importancia de incluir esta variable en el diseño de futuras estrategias diagnósticas y terapéuticas.
Desde una lectura CAPS, este estudio avanza hacia una biomedicina con enfoque sexo-género, al reconocer que la biología vascular en las mujeres no puede interpretarse bajo parámetros estudiados en hombres. A pesar de sus limitaciones, el trabajo de Farré et al. sitúa a VEGFA como una señal molecular clave y un posible biomarcador del COVID persistente, vinculado a la disfunción endotelial. Reafirma, además, la urgencia de que las investigaciones futuras integren mediciones hormonales, cohortes amplias y validaciones experimentales. Comprender cómo el sexo y las hormonas moldean la respuesta vascular frente al SARS-CoV-2 no es un matiz metodológico, sino una condición necesaria para diseñar diagnósticos y tratamientos realmente equitativos. En COVID persistente, al igual que en la fibromialgia, el síndrome de fatiga crónica y otros síndromes postvirales, resulta fundamental impulsar la investigación orientada a identificar biomarcadores que vinculen la sintomatología con bases biológicas objetivables y demostrables.
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICA
1.- Farré, X., Blay, N., Iraola-Guzmán, S., Fernández-Jiménez, F., Alzate-Piñol, S., Llucià-Carol, L., Espinosa, A., Castaño-Vinyals, G., Dobaño, C., Moncunill, G., Karachaliou, M., Garcia-Aymerich, J., Kogevinas, M., Barceló, C., Cadenas, I., and de Cid, R. (2025). VEGFA sex-specific signature is associated to long COVID symptom persistence. BMC Medicine, 23, 552. https://doi.org/10.1186/s12916-025-04402-6
2.- La foto usada en esta publicación fue tomada de: https://portalcne.isciii.es/cosmo-spain/
